名家谈SATURN研究带来的启示

来自于：中国医学论坛报 2011-12-23 分享编辑:王丽

2011年美国心脏学会（AHA）年会上公布的SATURN研究是一项两种强效他汀的头对头研究，在冠心病患者中运用血管内超声（IVUS）观察动脉粥样硬化斑块负荷变化。结果显示，强化他汀治疗不仅安全、有效地大幅降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而且显著逆转了目标冠状动脉内的动脉粥样硬化斑块，为强效他汀逆转斑块增加了最新的有力证据。上海交通大学附属瑞金医院陆国平教授和北京大学第一医院刘梅林教授就如何正确解读SATURN研究结果和如何理解国外血脂指南更新对中国降脂治疗的临床指导意义分别做深度解析。

解读强化他汀治疗最新进展

陆国平教授简介：上海交通大学附属瑞金医院，教授、博士生导师。现任学术兼职：中华医学会动脉硬化冠心病学组委员，中华中医药学会络病学会常务委员，卫生部心血管病防治中心专家委员等。上海医学会心血管病专业委员会委员兼秘书，上海动脉粥样硬化学组副组长，上海交通大学医学院心血管病研究所副所长兼动脉粥样硬化研究室主任，《中华心血管病杂志》等多家杂志编委。主要从事心血管病的临床和基础研究，尤其是动脉粥样硬化、冠心病等基础与临床研究。

逆转斑块再添新循证依据

我们首先要了解SATURN研究的设计背景。在动脉粥样硬化疾病的逆转方面，LDL-C的作用已非常明确，既往研究提示，如果以IVUS来判断疾病的逆转，那么LDL-C＜80 mg/dl会引起斑块逆转；如果以定量冠脉造影（QCA）来判断疾病的逆转，那么LDL-C＜90 mg/dl是一个切点，在切点水平以下会引起冠脉管腔直径的负增加。

ASTEROID研究是SATURN研究之前一项重要的使动脉粥样硬化逆转的他汀类药物临床研究。该研究采用IVUS技术测量斑块体积，在冠心病患者中观察瑞舒伐他汀40 mg的治疗效果。结果显示，瑞舒伐他汀治疗使LDL-C水平降低至60.8 mg/dl，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高15%，目标血管的动脉粥样硬化斑块显著逆转。有专家提出，斑块逆转既与LDL-C下降有关，也与HDL-C升高相关。因此，我们迫切想进一步了解由他汀治疗引起的HDL-C升高在斑块成功逆转中的价值。这是SATURN研究设计的初衷。

SATURN研究显示，瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d均可显著逆转斑块，而瑞舒伐他汀较阿托伐他汀可更大幅度减小斑块体积百分比（PAV），但未达统计学差异（-1.22%对-0.99%，P=0.17）。在降低斑块总体积（TAV）方面，瑞舒伐他汀显著优于阿托伐他汀（-6.39 mm3对-4.42 mm3，P=0.01）。此外，结果显示，瑞舒伐他汀40 mg/d较阿托伐他汀80 mg/d能更显著地降低LDL-C水平，分别降至62.6 mg/dl和70.2 mg/dl（P＜0.01）。而瑞舒伐他汀组HDL-C水平显著高于阿托伐他汀组，分别为50.4 mg/dl和48.6 mg/dl（P=0.01）。因此，研究结果说明两个问题：第一，他汀可逆转斑块，LDL-C的下降在斑块逆转中起到了十分重要的作用，LDL-C下降越多，获益越多。第二，HDL-C水平在瑞舒伐他汀和阿托伐他汀组分别由基线时45.3 mg/dl和44.7 mg/dl上升至50.4 mg/dl和48.6 mg/dl，虽然两组间有统计学差异，但是这种绝对值差异较小，在临床上并无实际意义。因此，HDL-C的差异不能解释斑块逆转在两组的差异。

总之，用他汀类药物降低LDL-C水平，只要LDL-C水平大幅度降低至<80 mg/dl，斑块就会逆转；LDL-C下降得越多，斑块逆转的程度就会越大。

SATURN研究中有2/3的人群斑块出现逆转，该比例在ASTEROID研究中为72%。因此，SATURN研究再次印证了ASTEROID研究结论，即LDL-C水平大幅度下降时，大部分患者的斑块可以逆转。

2011年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）指南对急性冠脉综合征（ACS）和稳定性冠心病人群给出的LDL-C目标值为＜70 mg/dl或降幅＞50%。SATURN研究的意义在于从影像学角度或是斑块逆转的角度支持了最新指南的建议。

总的来说，从他汀对肝脏和肌肉的副作用来看，强效降脂还是安全的。虽然每种他汀都有各自不同的量效关系，但使用大剂量他汀时，转氨酶升高（超过正常上限3倍）的比例总体在3%左右，发生率仍然是比较低的。

结合指南在循证中不断前行

2011年ESC/EAS指南对ACS和稳定性冠心病人群推荐的LDL-C目标值为＜70 mg/dl或降幅＞50%。过去人们认为稳定性冠心病是稳定状态，不需要像ACS一样处理。但是现在发现稳定性冠心病患者中至少有1/3人群的冠状动脉病变是不稳定的，斑块会发生破裂，而破裂与临床事件有关。

PROSPECT研究提示，20.4%的ACS患者再次发生冠状动脉事件，而IVUS检查显示，有50%的再发冠脉事件归咎于旧的“罪犯”病变；研究还发现，小的、病变程度轻的斑块也是不稳定斑块，剩余50%的再发冠状动脉事件与其相关。由此可见，与“罪犯”斑块相似，非“罪犯”斑块对未来再次发生冠状动脉事件同样起到很大的作用。这是将稳定性冠心病患者降脂目标定为＜70 mg/dl的病理学基础。由于指南的修订是基于有力的循证医学证据，并且在病理学上也有有力证据的支持，我相信，中国也会在未来采纳上述标准。

重视SATURN证据，优化临床实践

刘梅林教授简介：北京大学第一医院老年内科主任，教授，主任医师,博士生导师。现任中国医师协会心血管内科分会副主任委员、总干事，中华医学会心血管分会委员、副秘书长，中国老年学学会心脑血管专业委员会副主任委员、总干事，北京医学会心血管专业委员会副主任委员，秘书长。为中国老年学学会理事，中国高血压联盟理事，美国心脏病学学院专家会员（FACC）。为《中华心血管病杂志》、《中国介入心脏病杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》等编委。从事老年心血管疾病防治及心脏病介入治疗。

新证据新希望新选择

SATURN研究证实了我们过去的假设，即他汀都可逆转斑块。既往我们已有一些他汀使斑块进展延缓甚至逆转的研究，其中最直接的证据是2008年发表的ASTEROID研究。从某种意义上说，SATURN研究是对ASTEROID研究的补充，为他汀治疗逆转斑块增加了新的证据。

在SATURN研究中，瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d均能显著逆转斑块，尽管瑞舒伐他汀有更多降低PAV的趋势，但两者在降低PAV方面无统计学差异。此外，在二级终点中瑞舒伐他汀更多降低TAV，从侧面证实了他汀逆转斑块的作用。TAV是一个反映斑块体积变化的敏感指标，这种逆转为我们防治动脉粥样硬化性疾病提供了理论基础。SATURN研究结果对于动脉粥样硬化的一级预防和二级预防意义重大，为在心脑血管病防治中积极使用他汀提供了新的证据。

对瑞舒伐他汀和阿托伐他汀进行比较时，我们首先应强调两种他汀都是很好的调脂药物，其次应看到两种他汀各有优势。在SATURN研究中，瑞舒伐他汀的肝脏安全性更佳。因此，对于担心他汀影响肝功能的患者，或既往使用他汀出现肝功能受损的患者，可优先考虑瑞舒伐他汀。SATURN研究再次证明了他汀的肾脏安全性，并且两组间肌酐升高的比例无统计学差异，该结果提示，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾功能均无不良影响。大剂量阿托伐他汀蛋白尿的发生率低于瑞舒伐他汀，提示对已有蛋白尿的患者，可优先考虑使用阿托伐他汀。须指出，蛋白尿是一项反映心血管事件的间接指标，迄今为止，尚无大规模临床试验证据明确蛋白尿与死亡间的关系。总之，SATURN研究再次验证了患者对两种他汀的良好耐受性。此外，在SATURN研究中，瑞舒伐他汀组升高HDL-C作用较阿托伐他汀组强，提示对于LDL-C高而HDL-C低的患者，可优先考虑使用瑞舒伐他汀。

在SATURN研究的启示之外，我们应考虑中国人群自身的特点，不应照搬国外使用的他汀剂量。中国人群LDL-C水平以轻中度升高为主，大部分患者在改善生活方式的基础上，使用小~中等剂量的他汀即可达到降脂目标值。我们强调强化降脂，并不意味着一定使用大剂量他汀，临床试验中的阿托伐他汀80 mg、瑞舒伐他汀40 mg并不一定适用于中国人群。应该根据患者的危险分层确定降脂目标，实现降脂达标。当然，我们也期待未来在中国人群中进行他汀的临床试验，以获得我国人群的循证医学证据。

积极谨慎更大获益

2011年ESC/EAS指南推荐的降脂目标更为积极并扩大了极高危人群，建议对ACS、稳定性冠心病、缺血性卒中、外周血管病、糖尿病、中重度肾功能不全、10年风险评分≥10%等患者的目标值为LDL-C＜70 mg/dl或不达标者应降至基线水平的50%。目前，根据2007年中国血脂异常防治指南建议的降脂目标，我国高危和极高危人群的LDL-C目标值分别为100 mg/dl 和80 mg/dl。

随着近年循证医学证据的积累，国际上采用的血脂干预目标比我国2007年制订指南时更加积极，这种趋势必然会影响我们的临床实践。虽然不可能立即改变指南，但在临床实际工作中，根据患者危险分层，积极、合理地使用他汀治疗，达到更低的LDL-C目标，已成为诸多学者的共识。当然，针对我国有使用他汀适应证的人群他汀使用率极低的现状，目前主要任务还应把临床实践统一到指南上来，让更多患者积极使用他汀进行调脂治疗。对于未用药LDL-C水平即低于目标值的患者是否使用他汀，则需临床医生均衡利弊。SATURN研究中使用瑞舒伐他汀40 mg/d后LDL-C降至平均62 mg/dl水平可逆转斑块，至少提示他汀治疗使LDL-C降至此水平是安全的。但是，我们尚无任何证据表明更低的LDL-C水平有更多的获益。

他汀治疗应该在个体化基础上，合理选择初始和维持剂量，监测不良反应，强调安全性的前提下，坚持长期使用，使患者获益更多。

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关键词： AHA科学年会 SATURN研究他汀动脉粥样硬化斑块