经典病例：TTP合并多发性脑梗死
来自：天津医科大学总医院 2012-02-21 分享
作者：天津医科大学总医院 任丽 张楠 周广喜
【病例资料】
患者男，27岁。因右侧肢体力弱伴语言表达困难6 d于2009年7月12日入院。
2年前患者曾患上消化道出血并发现血小板减少，计数波动于30×109/L～50×109/L。1年前患者患急性肾功能衰竭，肌酐曾达1215μmol/L，此期间有间断低热。半年前患者突然出现精神异常，右侧肢体无力伴言语不清。当时诊断为脑梗死，经治疗10余天后肢体功能基本恢复，但思考或同答问题较平时慢。
检查
体检：体温37．0℃，呼吸18次/min，脉搏78次/min，血压140/80 mmHg (1 mm Hg=0．133 kPa)，贫血貌，巩膜轻度黄染，皮肤可见散在出血点及瘀斑，浅表淋巴结末触及肿大，心肺听诊无异常，肝脾肋下未触及。
神经系统检查：意识清楚，不全运动性失语，右侧中枢性面舌瘫，右侧肢体肌张力增高，肌力Ⅳ级，双侧病理征阳性。
2年前患者曾患上消化道出血并发现血小板减少，计数波动于30×109/L～50×109/L。1年前患者患急性肾功能衰竭，肌酐曾达1215μmol/L，此期间有间断低热。半年前患者突然出现精神异常，右侧肢体无力伴言语不清。当时诊断为脑梗死，经治疗10余天后肢体功能基本恢复，但思考或同答问题较平时慢。
检查
体检：体温37．0℃，呼吸18次/min，脉搏78次/min，血压140/80 mmHg (1 mm Hg=0．133 kPa)，贫血貌，巩膜轻度黄染，皮肤可见散在出血点及瘀斑，浅表淋巴结末触及肿大，心肺听诊无异常，肝脾肋下未触及。
神经系统检查：意识清楚，不全运动性失语，右侧中枢性面舌瘫，右侧肢体肌张力增高，肌力Ⅳ级，双侧病理征阳性。
实验室检查：血常规：WBC 8．30x109/L，RBC 1．26x1012/L．Hb104 g/L，PLT 37x109/L，网织红细胞5．6％，外周血涂片可见许多破碎红细胞；肝肾功能：总胆红素38．5μmol/L(正常3．4～20μmol/L)。间接胆红素21．0μmol/L(正常3．3-13．2μmol/L)，乳酸脱氢酶692 U/L(正常94～250 U/L)，余正常；24 h尿蛋白定量288 mg(正常20～80 mg)；血小板相关抗体、免疫全项、风湿抗体、抗磷脂抗体和凝血功能等检查均正常；骨髓象：粒红巨系增生，巨核系成熟障碍。
头颅CT示双侧额叶和右侧顶枕叶皮层大片状低密度灶(图1)。
颅脑MRI示双侧额叶和右侧顶枕叶多发梗死灶(图2，3)。
头MRA示大脑大中动脉正常(图4)。
诊断
经血液科会诊确诊为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。
头颅CT示双侧额叶和右侧顶枕叶皮层大片状低密度灶(图1)。
颅脑MRI示双侧额叶和右侧顶枕叶多发梗死灶(图2，3)。
头MRA示大脑大中动脉正常(图4)。
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图1 CT示双侧额叶和右侧顶枕叶皮层大片状低密度灶
图2 头MRI示双侧额叶、右侧顶枕叶T1低信号
图3 头MRI示双侧额叶、右侧顶枕叶T2高信号
图4 头MRA示大脑大中动脉正常
诊断
经血液科会诊确诊为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。
治疗
立即进行隔日1次、每次2500mL新鲜冰冻血浆置换并了；甲泼尼龙80mg/d静脉滴注。1周后改为泼尼松60mg/d口服，同时予改善脑血循环等治疗。10余天后患者PLT升到110x109/L，神经系统功能基本恢复出院。门诊随访1年，患者各项化验指标维持在正常范用，激素逐渐减量至停药。
【讨论】
血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种罕见的微血管血栓-出血综合征，又称为Moschcowitz综合征。文献报道全球年发病率为2～8/百万[1]。
临床表现
其典型的临床表现为血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血、神经系统症状、发热及肾脏损害，称之为“TTP五联征”。但并非所有特征都同时出现，目前认为最重要的是前三联特征，如具备则临床可诊断为TTP。
本例患者表现为典型的五联征，因此TTP诊断可确立。
临床表现
其典型的临床表现为血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血、神经系统症状、发热及肾脏损害，称之为“TTP五联征”。但并非所有特征都同时出现，目前认为最重要的是前三联特征，如具备则临床可诊断为TTP。
本例患者表现为典型的五联征，因此TTP诊断可确立。
分类
临床上根据有无诱因将TTP分为特发性与继发性，前者原因小明，包括家族性与获得性；后者常继发于感染、药物，结缔组织疾病，器官移植、肿瘤和妊娠等[2-5]。
本例患者未查到确切病因或潜在疾病。考虑为特发性TTP。
病理机制
近年研究发现不论是家族性TTP还是获得性TTP都是由于ADAMTS-13(A Disintegrins-like and metallopmteinase)缺乏所致。家族性TTP是因染色体9q34基因变异导致ADAMTS-13的生成减少或功能下降[6]，获得性TTP则是由于机体产生的自身免疫件抗体而导致ADAMTS-13的破坏[7]。ADAMTS-13是清除vonWillebrand因子(vWF)的重要金属蛋白裂解酶，当其功能下降时，可使血液中产生大量的vWF多聚体(UL-vWF)。UL-vWF在高切变应力作用下不但能够直接损伤血管内皮和促使血小板粘附聚集，还可以与血小板聚集网子(PAF)及钙依赖半胱氨酸蛋白酶(calpain)协同作用，导致血小板的进一步活化和微栓子的形成。微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血,而且沉积后造成微血管狭窄，影响红细胞的顺利通过。致使红细胞变形、损伤共至破碎，发生微血管病性溶血件贫血，这是患者血象中常见到变形红细胞及其碎片的原因。微血管的狭窄还会影响血液供应，可累及包括脑在内的几乎所有组织器官。现有的文献资料显示其丰要病理特征是毛细血管和微小动脉内广泛的透明血栓形成，可导致脑组织尤其额、颞、顶叶大脑皮层血流灌注障碍[8]。这种病理变化很少在大中动脉发生。
本例患者影像学检查显示多发皮层梗死但大中动脉正常，这也正好证实了该疾病所特有的病理特征。
本例患者未查到确切病因或潜在疾病。考虑为特发性TTP。
病理机制
近年研究发现不论是家族性TTP还是获得性TTP都是由于ADAMTS-13(A Disintegrins-like and metallopmteinase)缺乏所致。家族性TTP是因染色体9q34基因变异导致ADAMTS-13的生成减少或功能下降[6]，获得性TTP则是由于机体产生的自身免疫件抗体而导致ADAMTS-13的破坏[7]。ADAMTS-13是清除vonWillebrand因子(vWF)的重要金属蛋白裂解酶，当其功能下降时，可使血液中产生大量的vWF多聚体(UL-vWF)。UL-vWF在高切变应力作用下不但能够直接损伤血管内皮和促使血小板粘附聚集，还可以与血小板聚集网子(PAF)及钙依赖半胱氨酸蛋白酶(calpain)协同作用，导致血小板的进一步活化和微栓子的形成。微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血,而且沉积后造成微血管狭窄，影响红细胞的顺利通过。致使红细胞变形、损伤共至破碎，发生微血管病性溶血件贫血，这是患者血象中常见到变形红细胞及其碎片的原因。微血管的狭窄还会影响血液供应，可累及包括脑在内的几乎所有组织器官。现有的文献资料显示其丰要病理特征是毛细血管和微小动脉内广泛的透明血栓形成，可导致脑组织尤其额、颞、顶叶大脑皮层血流灌注障碍[8]。这种病理变化很少在大中动脉发生。
本例患者影像学检查显示多发皮层梗死但大中动脉正常，这也正好证实了该疾病所特有的病理特征。
诊断
TTP的诊断并无特异性指标可依据，只能根据临床表现与实验室检查，在除外其他类似疾病的基础上确诊。外周血涂片破碎红细胞数>2％，网织红细胞增高超过5％。间接胆红素、乳酸脱氢酶升高，血浆中ADAMTS-13活性监测等有助于TTP的诊断[9]。
治疗
目前TTP最有效的治疗手段为血浆置换。文献报道血浆置换疗法通过纠正血浆中酶的缺乏，去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的小利因子或自身抗体，已经使TTP的死亡率由过去的95％下降到10％～20％[10]。本例患者经血浆置换治疗取得较好的疗效。皮质类固醇可与其他疗法联合用于轻中度的患者，对急性重症患者不推荐为一线治疗。对于复发性的TTP主张应用免疫球蛋白和免疫抑制剂。抗血小板和抗凝药物在急性期应慎用。因可能引起出血的并发症，并有报道噻氯匹定尚可触发TTP。
更多阅读
罕见病例：SLE合并TTP骨髓增生减低
参考文献
[1] Lammle B，Kremer Hovinga JA，Alberio L．Thrombotic thrombocytopenic purpura[J]．J Thromb Haemost，2005，3(8)：1663-1675．
[1] Lammle B，Kremer Hovinga JA，Alberio L．Thrombotic thrombocytopenic purpura[J]．J Thromb Haemost，2005，3(8)：1663-1675．
[2] Loirat C ，Veyradier A，Girma JP， et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS131)deficiency in children[J]．Semin Thromb Hemost，2006，32(2)：90-97．
[3] Morrin MJ，Jones FG，McConville J，et al．Thrombotic thrombocytopenic purpura secondary to Streptococcus[J]．Transfus Apher Sci，2006，34(2)：153-155．
[4] Rivkin A．Thrombotic thrombocytopenic purpura induced by metronidazole vaginal gel[J]．Phammcotherapy，2007，27(7)：1058-1061．
[5] Robertson C，Wiselka MJ．Thrombotic thrombocytopenic purpura occurring in consecutive pregnancies in an HIV-infected patient[J]．Int J STD AIDS，2007，18(2)：142-143．
[6] Sadler JE．von Willebrand factor，ADAMTSl3，and thrombotic Thrombocytopenic purpura [J]．Blood，2008，112(1)：11-18．
[7] Jin M，Casper TC，Cataland SR，et al．Relationship between ADAMTS13 activity in clinical remission and the risk of TTP relapse[J]．Br J Haematol，2008，141(5)：651-658．
[8] Hosler GA，Cusumano AM，Hutchins GM．Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome are distinct pathologic entities．A review of 56 autopsy cases[J]．Arch Pathol Lab Med，2003，27(6)：834-839．
[9] Crowther MA，George JN．Thrombotic thrombocytopenic purpura：2008 Update[J]．Cleve Clin J Med，2008，75(5)：369-375．
[10] Park SJ，Kim SJ，Seo HY，et al．High-dose immunoglobulin infusion for thrombotic thrombocytopenic purpura refractory to plasma exchange and steroid therapy[J]．Korean J Intern Med，2008，23(3)：161-164．
医友评论
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- yangzhongxin 发表于：2012-02-26 23:43
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学习了，在chenqinfen的回答中学到了很重要的一点谢谢
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- chenqinfen 发表于：2012-02-21 13:16
- 有TTP的典型三联征或五联征，诊断起来并不难，关键是要想到这个诊断。所以凡有血小板减少、肾功能不全、神经精神障碍的，脑子里都要过一遍“是不是TTP？”只要过一遍，一般就不会漏诊。诊断高度怀疑，就应该上血浆置换的治疗，另外最好不要输注血小板。从某种意义上说，TTP是输血小板的反指证。
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- 安洛尘 发表于：2012-02-21 12:42
- 受教了