目前，免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线标准治疗模式。随着免疫治疗在临床实践中深入应用，其疗效瓶颈逐渐显现，免疫治疗策略升级已成为进一步探索的重要方向。近年来，依沃西单抗作为“靶免一体”的双特异性抗体，能同时阻断血管生成-免疫检查点双通路，已在肺癌领域积累AK112-201、HARMONi-2^[1~3]等研究探索成果，成为升级驱动基因阴性晚期NSCLC现有治疗策略的重要选择。

一例驱动基因阴性、PD-L1阴性晚期NSCLC患者，术后接受单纯化疗和免疫治疗联合化疗治疗；疾病再次进展后接受依沃西单抗联合多西他赛治疗，肿瘤迅速缓解，并实现无进展生存期（PFS）超1年。该病例由河南省人民医院曹志坤教授分享，河南省人民医院魏立教授结合该病例及研究进展进行深度点评，并探讨依沃西单抗全面覆盖驱动基因阴性晚期NSCLC患者的应用潜力，为该类患者患者诊疗临床实践带来重要启示。

患者男，63岁，因“肺恶性肿瘤综合治疗3年余”于2024年5月入院。患者既往于

▪ 2021年4月27日行"胸腔镜下左肺上叶前段切除术、左肺下叶楔形切除术、左侧胸膜活检术及胸膜粘连烙断术"，术后于2021年4月30日-5月5日行经皮热灌注治疗。

▪ 2023年4月26日PET-CT复查提示：左肺新发多处结节；原左肺下叶胸膜下小结节较前增大伴代谢增高；左侧胸膜多发结节状、斑片状增厚伴代谢增高，考虑多发肺及胸膜转移瘤；左侧锁骨区新发淋巴结伴代谢增高，考虑淋巴结转移。

▪ 2021年6月4日-8月13日完成培美曲塞+卡铂方案一线化疗。

▪ 2023年5月17日至2024年4月27日行阿替利珠单抗±培美曲塞±顺铂方案二线治疗。

为寻求进一步治疗方案，患者再次入院。

2024年5月23日胸部CT显示：左肺呈现术后改变，左侧胸腔内见少量积液。左余肺胸膜下可见数个不规则结节影，其中较大者直径约16×12mm。左余肺内见一空洞病灶，壁厚薄不均，范围约15×14mm。双肺（左余肺及右肺中叶）散在分布微小结节影，直径约3-4mm。双肺呈现气肿改变，伴肺大疱形成。左余肺内可见钙化灶。左侧胸膜呈不均匀增厚，局部伴钙化改变。

2024年6月17日头部MRI检查结果提示：双侧额叶散在缺血/梗塞灶，必要时增强检查；轻度脑白质病；轻度脑萎缩。

癌胚抗原（CEA）：10.21 ng/mL（↑，正常值<4.1 ng/mL）。

病理：肺浸润性腺癌。

KRAS突变：p.Q61H，TPS＜1%。

▪T 36.8°C,R 20次/分,P 80次/分,BP 120/80mmHg。

▪  Karnofsky功能状态评分（KPS）为80%。

本病例为老年男性患者，因“肺恶性肿瘤综合治疗3年余”入院，通过检查后初步诊断为“肺部恶性肿瘤pT4N3M1”，病理确诊为肺浸润性腺癌，基因检测提示KRAS p.Q61H突变、TPS＜1%。该患者初步治疗行“胸腔镜下左肺上叶前段切除术、左肺下叶楔形切除”后采用培美曲塞联合卡铂方案化疗，一线PFS为22个月；疾病进展（PD）后，二线调整为阿替利珠单抗±培美曲塞±顺铂方案，二线PFS为11个月；再次PD后，三线采用依沃西单抗+多西他赛方案，治疗4个周期后即达PR，且治疗期间未出现明显免疫治疗相关不良反应（irAE）。

本病例为一例携带KRAS Q61H突变、PD-L1阴性（TPS＜1%）晚期肺腺癌患者，尽管患者存在KRAS Q61H突变，但因缺乏标准靶向治疗，其一线治疗参考驱动基因阴性晚期NSCLC患者用药。尽管患者一线培美曲塞+卡铂化疗以及二线阿替利珠单抗±培美曲塞±顺铂治疗为患者带来PFS的延长，但疾病再度进展后如何制定治疗方案以提升患者生存获益成为难点。

PD-1/VEGF双特异性抗体—依沃西单抗凭借其“靶免一体”创新结构及独特的作用机制，为驱动基因阴性晚期NSCLC免疫治疗升级提供重要选择。AK112-201研究是一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在评估依沃西单抗联合化疗在晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。其EGFR/ALK阴性晚期NSCLC免疫经治队列（队列3）结果显示：在20例可评估患者（鳞癌7例，非鳞癌13例）中，客观缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）为80%，中位缓解持续时间（DoR）为12.7个月；同时，mPFS为7.1个月，mOS达17.1个月，12个月OS率为65%^[1-2]。上述结果提示，依沃西单抗联合化疗治疗驱动基因阴性晚期NSCLC免疫经治患者取得高效且持久的肿瘤缓解的同时，也展示出明确的生存获益趋势。

基于依沃西单抗AK112-201研究探索成果，经多学科团队讨论评估后，病例中患者自2024年6月起接受依沃西单抗联合多西他赛治疗。治疗期间，患者仅接受4个周期治疗即达PR， 2024年9月2日复查胸部CT显示，左肺下叶空洞实性成分减少，提示依沃西单抗联合多西他赛对局部病变具有明确的缓解作用。尽管患者因不耐受多西他赛而暂停治疗，但通过调整治疗方案（依沃西单抗单药），病情持续稳定，疗效维持在PR状态。这充分表明依沃西单抗在疾病控制中发挥了核心作用，且治疗过程中患者未出现明显irAE，展现出对依沃西单抗±化疗方案良好耐受性。该疗效与AK112-201研究中依沃西单抗所展现的肿瘤迅速缓解及良好安全性高度一致。截至最新随访时，患者三线治疗所带来的持续疾病缓解超1年。目前，患者仍在持续治疗中，有望继续从依沃西单抗方案中获益。

参考文献：

1、Zhao Y, Chen G, Chen J, et al. AK112, a novel PD-1/VEGF bispecific antibody, in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an open-label, multicenter, phase II trial. EClinicalMedicine. 2023;62:102106. Published 2023 Aug 3.

2、Z. Li, et al. Phase II results of ivonescimab (ivo) a novel PD-1/VEGF bispecific in combination with chemotherapy for first-line treatment of patients (pts) with advanced/metastatic squamous (Sq) non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ELCC, 68P.

3、Yuangyuan Zhao, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer. 2022 ASCO, Abstract# 9019.