🔷  盆腔、全胸、上腹及下腹平扫+增强CT示，右肺门区、纵隔内腔气间隙、气管隆突下见数个软组织密度结节影，大者短径约15mm。结合临床，右上肿块符合肺癌；并右上肺阻塞性肺不张；右肺门、纵隔内淋巴结转移瘤；右侧少量胸水。肺气肿。右侧部分肋骨陈旧性骨折。肝左叶低密度影，考虑囊肿可能性大，建议追踪观察。双肾囊肿。

🔷  支气管镜示，新生物阻塞右上肺支气管管腔。

🔷  右上肺叶粘膜活检示，癌Ⅱ级，见少量鳞癌上皮(大致中分化)，浸润况不明，结合临床。

经综合评估，患者符合“一项抗PD-1和VEGF双特异性抗体AK112治疗晚期非小细胞肺癌的IB/II期临床研究(AK112-202)”临床试验入组标准，并于2021年11月10日首次接受依沃西单抗单药（550mg/68.75ml）治疗。

该病例为老年男性患者，吸烟史超20年。初次诊断为原发性支气管肺癌，右肺中央型鳞癌(T4N2Ma，Ⅳ期)伴胸膜转移，PS评分1分，PD-L1高表达（TPS 80%）。患者入组临床研究后接受依沃西单抗单药治疗，并于4周期后实现PR，PFS达到2年。后患者终止依沃西单抗治疗，并保持疾病稳定达1年。后因疾病进展重启依沃西单抗治疗，患者治疗2周期后病情稳定，并持续用药至今。

本病例为一例伴胸膜转移的PD-L1高表达（TPS 80%，IC 90%）的中央型肺鳞癌患者。目前，国内权威指南对于无驱动基因晚期鳞癌的治疗推荐仍以PD-1/PD-L1联合化疗为主，仅PD-L1 TPS＞1%等人群可采用PD-1/PD-L1抑制剂单药，豁免化疗¹。虽然PD-1/PD-L1抑制剂已改写了晚期鳞癌的治疗格局，但其客观缓解率（ORR）等仍需进一步提升。既往临床前与临床研究均显示，VEGF和PD-1双通路抑制可产生协同抗肿瘤作用，提升抗肿瘤治疗疗效^2,3，但伴有空洞或者中央型鳞状NSCLC会增加抗血管生成药物出血风险⁴。因此，该患者难以采用传统的双通路抑制方案。

依沃西单抗凭借其“靶免一体”创新结构可同时阻断血管生成-免疫检查点双通路，并通过独特的作用机制实现肿瘤杀伤作用。因此临床医师综合考量了患者身体状况与潜在获益，推荐其参与AK112-202研究——依沃西单抗治疗晚期NSCLC患者的Ⅰb/Ⅱ期研究。该临床研究案例佐证了依沃西单抗的强劲抗肿瘤作用与良好的安全性，为进一步临床探索奠定了基础。

基于AK112-202研究中的疗效与安全性数据，研究者开展了HARMONi-2研究——全球首个对比帕博利珠单抗取得阳性结果的Ⅲ期研究。相较帕博利珠单抗，依沃西单抗提高了患者的客观缓解率（ORR，50% vs 39%），并显著改善了患者的中位无进展生存期（mPFS，11.1个月 vs 5.8个月，HR=0.51）⁵。依沃西单抗可降低不同病理类型、PD-L1表达状况以及转移状况等亚组人群的疾病进展或死亡风险。不仅如此，依沃西单抗起效迅速，实现快速缩瘤（中位至疾病缓解时间，1.5个月 vs 2.5个月）。在安全性方面，两组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似，且依沃西单抗组患者生活质量与帕博利珠单抗组一致。

AK112-202研究与HARMONi-2研究的成功，是一个个患者获益的缩影。该中央型鳞癌患者经过4周期依沃西单抗单药治疗后即达到了PR，并长期保持疾病持续缓解，治疗过程中未发生过出血性不良事件，充分体现了依沃西单抗的“长拖尾效应”以及安全性。近日曝阳的HARMONi-6研究——探索依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞癌疗效及安全性的Ⅲ期临床研究，也进一步支持了依沃西单抗在鳞癌患者中的应用。官方公告显示，该研究达到PFS的主要研究终点，研究结果具有统计学显著获益和重大临床获益，且研究者未发现新的安全性信号，依沃西单抗组TRAE发生率以及三级及以上出血事件发生率与对照组相似⁶。

虽然免疫治疗改写了驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗格局，但耐药挑战仍不可避免。目前，领域内对“免疫再挑战”的人群、时机以及治疗方案仍未盖棺定论，但相关共识认为免疫再挑战是免疫耐药NSCLC患者的重要治疗选择之一⁷。一项纳入了263例免疫再挑战患者的回顾性研究显示，该患者群体的mPFS为3.7个月，mOS为21.1个月，ORR以及DCR分别为14.1%和68.5%。该研究还提示初次免疫治疗PFS≥6个月或最佳缓解达到PR/CR的患者的生存获益优于PFS＜6个月或PD/SD患者⁸。该患者初次免疫治疗PFS约为3年，且最佳缓解达到PR，提示患者可能从免疫再挑战中再次获益。正如预判，该患者在停药后1年发生了疾病进展，但仍可从依沃西单抗单药治疗中持续获益。

参考文献：

1、中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.2024年版

2、Manegold C, Dingemans AC, Gray JE, et al. The Potential of Combined Immunotherapy and Antiangiogenesis for the Synergistic Treatment of Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2017;12(2):194-207.

3、Zhao Y, Guo S, Deng J, et al. VEGF/VEGFR-Targeted Therapy and Immunotherapy in Non-small Cell Lung Cancer: Targeting the Tumor Microenvironment. Int J Biol Sci. 2022;18(9):3845-3858.

4、韩宝惠,李凯,周彩存,等.晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版).中国肺癌杂志,2019,22(07):401-412.

5、Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China. Lancet. 2025;405(10481):839-849.

6、战胜PD-1联合化疗！依沃西联合化疗一线治疗sq-NSCLC（vs替雷利珠单抗疗法）获显著阳性结果[EB/OL]（2025-04-23）[2025-04-25]. https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/20250423/

7、Lin G, Wang Z, Chu Q, et al. Rechallenge of immune checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2024;15(5):419-426.

8、Zhou Jin, Han Hu, Ke Wang, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor rechallenge in advanced lung cancer: A multicenter, real-world study. 2024 ESMO. Abstract 1347P.