非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，临床中超过1/3的NSCLC患者初诊时已处于Ⅲ期^[1]。其中，对于可切除/潜在可切除的Ⅲ期NSCLC患者，通过单一手术或手术结合围术期放化疗的综合治疗，其5年生存率提升幅度有限，约为5%~10%^[2]。特别是肺鳞癌，因其多为中央型肿瘤，常侵犯支气管和肺动脉，且淋巴结转移率较高，手术根治性切除难度较大^[3-5]。随着免疫时代的来临，围术期治疗中新辅助阶段免疫治疗应用，可显著提高主要病理缓解率和病理完全缓解率，使潜在可切除的Ⅲ期肺鳞癌降期后获得手术机会，并改善远期预后。PD-1/VEGF双特异性抗体—依沃西单抗以其“靶免一体”特性，有望实现肿瘤迅速缓解，为肺癌“治愈之路”再拓生机。同时，也填补了抗血管生成机制药物在肺鳞癌中不可用的临床空白。

一例PD-L1阳性、ⅢB期肺鳞癌患者接受依沃西单抗联合化疗新辅助治疗后，取得病理完全缓解（pCR）。该病例由武汉大学人民医院许斌教授分享，武汉大学人民医院宋启斌教授立足病例并结合最新研究展开深度解读，并围绕围术期免疫治疗时代下Ⅲ期肺鳞癌治疗策略优化，分享真知灼见。

患者信息

患者男，56岁，因“发现肺占位1周”于2024年10月24日入院。2024-10-22外院PET-CT提示：右肺下叶外基底段软组织肿块伴空洞，大小约3.1cmX1.8cmX2.3cm，代谢增高，SUVmax15.23，考虑右下肺癌；纵隔（2R、4R、7）及右肺门多发淋巴结，代谢增高，SUVmax19.23，考虑淋巴结转移。患者既往于2023年10月10日置入心脏支架。30余年吸烟史(30支/日，未戒烟)。查体示，ECOG PS 1分；NRS 0分；全身浅表淋巴结未触及肿大，无明显阳性体征。

辅助检查

▪ 2024-10-28 颅脑MRI平扫+增强：未见明显异常。

▪ 2024-10-31 CT引导下肺占位穿刺后病理示：1.（肺占位）恶性肿瘤，结合免疫组化，符合鳞状细胞癌。2.免疫组化：CK7(-)， NapsinA(-)， TTF-1(-)， CK5/6(灶+)， P40(+)， P63(+)， CD56(-)， CgA(-)， Syn(-)， Ki67(Li约40%)，PD-L1 TPS 10%。

入院诊断

▪ 右肺鳞癌cT2aN2bM0 ⅢB期（第九版分期），PD-L1 TPS 10%，ECOG PS 1分；NRS 0分；

▪ 冠心病支架置入术后。

治疗方案及疗效评估

结合2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》及最新研究进展，临床医生给予如下治疗方案：

病例小结

本病例中患者因“发现肺占位1周”入院，经系列检查后初步诊断为“右肺鳞癌cT2aN2bM0 ⅢB期”，经综合评估后给予该患者依沃西单抗联合化疗新辅助治疗方案，治疗2周期后即达PR且Cyfra21-1肿瘤标志物水平迅速下降，治疗4周期后实现cCR，且治疗期间未出现明显治疗相关不良事件（TRAEs）。新辅助治疗后，患者接受“胸腔镜右下肺叶切除术”，术后病理提示依沃西单抗联合化疗新辅助治疗实现pCR。目前，患者正接受依沃西单抗辅助治疗，且仍在持续随访中。

专家点评

Ⅲ期NSCLC具有较高的肿瘤异质性，特别是肺鳞癌患者因肿瘤位置解剖结构复杂、淋巴结转移风险高等因素^[3-5]，其治疗更是充满挑战，往往需要综合多种检测手段以及多学科团队（MDT）的评估以制定规范化、个体化的治疗方案。随着免疫治疗的发展与普及，这一重要治疗手段正逐步前移至围术期应用。在新辅助治疗阶段应用免疫治疗，因患者术前肿瘤负荷大、新抗原数量多且肺部淋巴系统完整，新辅助免疫治疗能充分调动肿瘤微环境内的T细胞等免疫细胞杀伤原发肿瘤并清除微转移灶^[6]，具有充分的理论依据，同时随着CheckMate816及77T、AEGEAN、KEYNOTE-671等多项III期临床研究相继取得阳性结果，免疫治疗已成为III期可切除NSCLC围术期标准治疗。那么，对于初始不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，能否通过免疫诱导治疗实现肿瘤降期，创造手术机会，降低复发率以改善患者远期预后，为更多患者带来治愈希望呢？为进一步给Ⅲ期NSCLC患者提供潜在的手术机会，临床上亟需能实现高效缩瘤、并带来更高的手术转化率/R0切除率的新疗法。

“靶免一体”的PD-1/VEGF双特异性抗体—依沃西单抗，凭借其独特的作用机制可同时阻断血管生成-免疫检查点双通路，并且在III期HARMONi-2研究中，依沃西单抗与帕博利珠单抗相比，并未增强鳞癌患者出血风险，成功克服了传统抗血管药物在鳞癌中的应用限制，为可切除/潜在可切除Ⅲ期NSCLC围术期免疫治疗策略升级带来重要方向。在2024年世界肺癌大会（WCLC）公布的依沃西单抗单药或联合化疗围术期治疗可切除NSCLC的Ⅱ期AK112-205研究中，研究纳入60例EGFR/ALK 野生型、可切除NSCLC（Ⅱ-Ⅲ[N2],AJCC 8th）初治患者，其中75%为鳞状细胞癌、78.3%为Ⅲ期患者、70%为N2淋巴结转移。队列1患者（N=11）接受依沃西单抗单药新辅助+手术+依沃西单抗辅助治疗，队列2患者（N=49）接受依沃西单抗联合化疗新辅助+手术+依沃西单抗辅助治疗。结果显示，队列1和队列2中pCR率分别为30.0%和43.6%，主要病理缓解（MPR）率分别为60.0%和71.8%^[7]。

队列2中各亚组数据进一步显示，N1/2阳性（N=37）、鳞癌（N=30）以及PD-L1≥1%（N=28）患者接受依沃西单抗围术期联合治疗方案的MPR率分别为70.3%、83.3%和71.4%，pCR率为40.5%、53.3%和50.0%，提示PD-L1阳性、肺鳞癌或为依沃西单抗围术期联合疗法获益优势人群。截止2024年8月30日，队列2中55例接受手术患者的pCR率和MPR率提升至52.7%和72.7%；鳞癌患者的pCR率和MPR率提升至63.6%和84.1%^[7]。

安全性方面，不论是依沃西单抗围术期单药还是联合治疗方案，其整体可控可管理。在总体人群中，因TRAEs导致停药的发生率为8.3%，在队列2中这一数据低至2%。值得注意的是，未出现TRAEs导致手术延迟或取消^[7]。

病例中患者确诊为N2b-ⅢB期肺鳞癌，因多组N2淋巴结受累且肿瘤负荷较大，难以直接行手术治疗或通过单纯手术治疗彻底清除病灶。同时，鉴于传统新辅助化疗对患者生存获益有限，并参考围术期免疫治疗最新研究进展，推荐患者进行依沃西单抗联合化疗新辅助治疗并迅速实现PR，且在4周期治疗后达CR，术后病理评估为pCR。为何该患者能从此方案中实现肿瘤迅速和病理完全缓解？如上所述，该患者诊断为PD-L1阳性、N2淋巴结受累、Ⅲ期肺鳞癌，高度符合AK112-205研究中依沃西单抗围术期联合治疗获益优势人群的特征。目前，为巩固围术期免疫治疗疗效，患者术后继续接受依沃西单抗单药辅助治疗，有望从依沃西单抗围术期治疗方案中实现更长生存，乃至“临床治愈”。

在临床实践中，对于可切除/潜在可切除/不可切除Ⅲ期NSCLC，尽管目前三者界定标准尚无统一且客观的定义，并且内外科医生对此的理解有所差异，但随着手术技术的提高和围术期治疗手段的进步，已然可查见一大趋势，即不可切除转化为潜在可切除的人群正在扩大^[8-9]。值得一提的是，在依沃西单抗单药头对头对比帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性晚期NSCLC取得阳性结果的Ⅲ期HARMONi-2研究中，依沃西单抗可带来50%的客观缓解率（ORR）^[10]，展现出强效的缩瘤能力。未来，依沃西单抗或可进一步作为局部晚期或转移性NSCLC的转化治疗以实现肿瘤降期，使更多患者重获手术机会，点燃其治愈新希望，并全面推进肺癌免疫治疗2.0时代。

专家介绍

许斌 教授

宋启斌 教授