在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践中，体能状态差（ECOG PS≥2）、合并症多的患者常被排除在大型研究之外，治疗方案的选择极为有限。 本期病例患者虽PD-L1高表达却伴 ECOG PS 评分2、中度贫血及多发合并症，且明确拒绝化疗，使本就有限的治疗选择更加“捉襟见肘”。针对这一情况，临床医师采用依沃西单抗单药迅速缩瘤（PR），并在患者基础状况持续改善的情况下给予依沃西单抗+化疗联合治疗，仍能使患者有良好的安全性与生存获益。该病例由浙江大学医学院附属第一医院夏梦玲教授提供，并由浙江大学医学院附属第一医院沈毅弘教授进行点评，旨在为临床实践提供重要参考依据。  

患者信息

• 基本信息：患者男，62岁。

• 现病史：患者20余年来反复咳嗽，程度不剧，咳白黏痰，活动后加重，无胸闷气促，无头晕黑朦，无胸痛咯血，无心悸乏力等不适，未就诊。2周余前，患者咳嗽、咳痰症状加重，伴痰中带血，为血丝，至当地医院就诊。外院胸部CT示左肺上叶空洞型占位，左肺门、纵膈淋巴结肿大，两肺散在炎症，余两肺多发结节，肺部影像报告和数据系统（Lung-RADS）2级。建议上级医院就诊，遂来浙江大学医学院附属第一医院，门诊拟“肺部块影”收治入院。患者病来神清，精神软，胃纳差，睡眠可，二便无殊，1年内体重减轻10kg。

• 既往史：高血压病史5年余，最高血压不详，现未服药，自诉血压控制可。否认乙肝病史，否认手术病史，否认高血压，否认糖尿病，否认心脏病。

• 过敏史、个人史、婚育史、家族史、流行史：无特殊。

辅助检查

神清，精神软；气管居中，颈静脉无怒张，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音偏低，未闻及干湿性啰音；心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；腹平软，无压痛反跳痛，双下肢无水肿。

• 肺CT平扫+增强：左肺上叶占位伴空洞（范围约为88*81mm），肺CA考虑，伴左肺上叶部分支气管阻塞、左肺上叶阻塞性炎症，左肺门及纵隔内增大淋巴结。右肺上叶部分支气管壁增厚、狭窄。两肺多发小结节，部分为磨玻璃结节，右肺上叶后段(SN202，IM112)，大小约为9*8mm。慢支、肺气肿，两肺囊肿。两肺散在炎性灶。右上胸膜增厚、粘连。附见:左肾结石，左肾积水。  

• PET-CT：（1）左肺上叶厚壁空洞肿块影，跨斜裂生长至下叶，FDG代谢环状增高，另右上及其亚支支气管管壁增厚伴FDG代谢增高，两处病变均考虑恶性病变可能；右肺上叶后段含空腔磨玻璃结节，FDG代谢未见增高；（2）左肺上叶支扩，双肺内多发斑片、结片影伴FDG代谢增高；双肺慢支伴气肿；纵隔（4L、56区）散在淋巴结，轻度FDG代谢增高；（3）扫描区域内骨髓腔密度稍高呈薄雾样改变，小梁显示欠清，骨髓腔（中轴骨及附肢骨）FDG代谢弥漫增高，脾脏稍大伴FDG代谢略增高，肝脏增大、密度稍减低，FDG代谢未见增高；双侧肾周筋膜、骶前筋膜絮状、条片状增厚，FDG代谢增高；（4）右眼球后肌锥内软组织密度结节，FDG代谢未见增高；余全身（包括脑）PET／CT显像未见FDG代谢异常增高灶；左肾多发结石，左侧肾盂及输尿管起始部轻度积水；前列腺稍大伴钙化斑；回盲部多发憩室。

• 支气管镜：左舌段开口狭窄，粘膜肿胀，左上上支开口局部粘膜隆起，左侧支气管可见较多脓性分泌物。

• 无痛超声支气管镜 (GS-TBLB)：径向超声支气管镜（RP-EBUS）探及左上叶舌段一亚支占位性病变（MASS），予经支气管镜肺活检（TBLB）。

• 支气管镜活检样本：（刷片）非小细胞癌，考虑鳞状细胞癌；（液基细胞学）少量异性细胞，考虑癌；（MASS）支气管粘膜慢性炎伴局灶上皮中度异型增生，CK5/6（+），CK7（-），Ki-67（+），P40（+），P53（+），CD117（-），TTF-1（-），HE（组织） 。

• 肺组织穿刺样本：鳞状细胞癌 ，CK5/6（+），CK7（-），Ki-67（+，70%），P40（+），P53（强+），TTF-1（-），CK(pan)（+），HE（组织）。

• PD-L1表达：TPS 50%。

诊断

肺鳞癌，ⅣA期（cT4N2M1a），PD-L1 TPS 50%；支气管扩张；慢性阻塞性肺疾病；肾结石（左肾多发）；高血压；

治疗方案及疗效评估

患者拒绝全身化疗，且体能评分较差（ECOG PS 2分），伴有中度贫血（血红蛋白88g/L），自2024年11月26日接受依沃西单抗单药（1000mg，Q3W）治疗。经4周期治疗后，CT结果示 癌灶缩小（较2024年11月2日CT），空洞较前缩小（约为 81*65mm），周围阻塞性炎症较前大致相仿，左肺门及纵隔内增大淋巴结。右肺上叶部分支气管壁增厚、狭窄，较前大致相仿。两肺多发小结节，部分较前新增，转移瘤待排，建议同期复查。两肺散在炎性灶，较前部分吸收。治疗期间，患者整体耐受性良好，偶有痰血，经口服止血药后控制。

自2025年3月4日，患者接受依沃西单抗单药（1000mg，Q3W）+长春瑞滨（40mg，Tiw，口服）治疗。截止2025年4月22日随访，患者整体耐受性良好，PS评分改善至0，体重恢复，血红蛋白提升至170g/L。此外，CT随访结果示，癌灶缩小，空洞较前缩小（较大截面约为76*59mm），周围阻塞性改变稍好转，左肺门及纵隔稍大淋巴结较前相仿。右肺上叶分支气管壁增厚、管腔狭窄，较前大致相仿。两肺多发结节，较前部分缩小、部分显示不清。两肺散在炎性灶，较前部分吸收。慢支、肺气肿，两肺囊肿。

病例小结

该病例患者咳嗽咳痰20余年，且痰中带血2周余。经诊断为空洞型肺鳞癌（cT4N2M1a，ⅣA期），PD-L1高表达（TPS 50%），中度贫血，PS评分2分。因家属担心不能耐受化疗，患者遂接受依沃西单抗单药治疗，并于4周期后显著缩瘤。因患者基础状况持续改善，后接受依沃西单抗联合化疗方案。截止末次随访，PS评分改善至0分，血红蛋白提升至170g/L，体重恢复。治疗期间，患者整体耐受性良好，痰血症状经口服止血药控制。

专家点评

ECOG PS评分是临床决策的重要影响因素，也是判断患者预后的重要因素。相较于ECOG PS评分0-1的NSCLC患者群体，评分≥2的患者经化疗或免疫检查点抑制剂治疗后的缓解率、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）均有所下降或缩短^[1],[2]。此外，该患者群体发生化疗相关不良事件（AE）的风险更高^[1]。在“内忧外患”情况下，如何改善患者生存获益，保障生活质量？本病例给出了一个“参考答案”。

本病例患者是一个ECOG PS评分2、中度贫血、拒绝化疗但PD-L1高表达的空洞型鳞癌患者。由于肺鳞癌患者易咯血，整体出血风险较高^[3]，传统抗血管生成药物在肺鳞癌治疗中难以广泛应用。根据《中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南》，该类人群可选择的治疗有依沃西单抗单药、PD-1/L1单抗单药或化疗等^[4]。依沃西单抗采用靶免一体的四价结构设计，不仅实现协同阻断，还可通过Fc段效应沉默、半衰期短以及向瘤富集三重机制保障安全性。在HARMONi-2研究中，依沃西单抗单药一线治疗较帕博利珠单抗表现出更高的ORR（50.0% vs 38.5%）以及更长的mPFS（11.14个月 vs 5.82个月，HR=0.51，P＜0.0001）。在不同PD-L1表达状态以及病理类型人群中，依沃西单抗均能降低患者疾病进展或死亡风险，其中鳞癌患者的疾病进展或死亡风险下降52%^[5]。此外，依沃西单抗起效迅速，中位至疾病缓解时间仅为1.5个月，能快速控制疾病症状^[6]。在安全性方面，两组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似，且依沃西单抗鳞癌亚组中未发生≥3级出血事件^[5]。依沃西单抗在HARMONi-2研究中的表现，成功打破了抗血管生成机制药物在肺鳞癌中应用的“偏见”，填补了这一临床治疗空白。

综合考量患者基础情况与潜在获益，临床医师给予其依沃西单抗单药治疗。此外，患者经4周期单药治疗后即实现显著缩瘤，充分体现了依沃西单抗起效迅速，能有效控制疾病症状的特点。值得注意的是，在患者已有“痰中带血”症状的前提下，患者在治疗期间未出现严重出血性事件，偶发性痰血经口服止血药即可控制，证明了依沃西单抗在高出血风险鳞癌患者中的安全性。

随着治疗的推进，患者的PS评分、贫血状况以及体重等基础状况逐渐改善，为后续联合治疗创造了条件。AK112-201研究队列1鳞癌亚组结果（n=63）显示，在60.3 %患者为中央型、19.0 %肿瘤存在空洞/坏死、14.3%出现肿瘤包绕重要血管以及20.6%患者基线有咯血史的情况下，依沃西单抗+化疗一线治疗仍可为晚期/转移性肺鳞癌患者带来11.1个月的mPFS，9个月PFS率达90.4%^[7]。此外，一项探索依沃西单抗联合化疗 vs 替雷利珠联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期鳞状NSCLC的随机、双盲、多中心、注册性III期临床试验HARMONi-6研究已取得显著阳性结果，达到PFS的主要研究终点。基于上述研究结果，临床医师与患者充分沟通后调整了治疗方案，给予其依沃西单抗+长春瑞滨强化治疗。截至目前，患者整体状况良好，PFS已超7个月。

总体而言，这一真实世界案例再次证实了依沃西单抗±化疗是肺鳞癌患者安全、有效的治疗优选。与此同时，也期待HARMONi-6研究等的公布，为包括鳞癌在内NSCLC患者一线治疗决策树立“免疫2.0时代”的新标准。

专家介绍

夏梦玲 教授

沈毅弘 教授