免疫治疗的广泛应用，为驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者拓展了一线治疗新格局，尤其在PD-L1高表达人群中，PD-(L)1方案被纳入国内外多项指南，成为标准治疗路径之一。然而，对于高龄等基础情况较差的患者，传统PD-(L)1方案在疗效与安全性之间仍存在诸多难以平衡的需求。

随着“免疫2.0时代”的到来，全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗通过靶免一体的协同机制实现了疗效与安全性“双升级”。近期，其单药一线治疗驱动基因阴性、PD-L1阳性晚期NSCLC患者的适应症正式纳入医保目录^[1]，将惠及更多患者。本期病例即为一位高龄、PD-L1高表达晚期NSCLC患者，伴骨、肾、淋巴结多发转移，一线使用依沃西单抗治疗，3周期即实现部分缓解（PR）且持续获益超过1年，验证了依沃西单抗在此类中的临床价值，为精准治疗提供了新路径。该病例由吉林大学中日联谊医院李军教授分享，吉林大学中日联谊医院孙步彤教授点评。

患者信息

患者女，70岁，因“咳嗽、咳白痰2个月余” 就诊当地医院，查胸部CT示：右肺上叶肺不张伴阻塞性肺炎，待除外占位性病变；未予系统诊治，后上述症状较前加重，复查CT提示病灶较前进展，为行进一步诊治转诊入院。

辅助检查

• 2024-08-23胸部CT：右肺上叶病灶较前进展，纵膈淋巴结增大，双侧肾上腺增粗。

• 2024-09-02胸部CT：右肺上叶团片影，建议增强检查；右肺上叶及下叶背段异常密度影，考虑癌性淋巴管炎；胸1椎体及部分肋骨改变，考虑转移瘤。

• 2024-09-04 PET-CT：1. 右肺上叶伴糖代谢增高的团片状密度增高影，最大SUV值12.39，最大横截面约70.2×45.2mm，邻近支气管截断，考虑为周围型肺 MT，伴远端阻塞性肺炎；右肺上叶及下叶背段癌性淋巴管炎；双肺及双侧胸膜多发转移；右颈 VB 区、纵隔内、右肺门、左侧内乳淋巴结转移；双侧肾上腺转移；多发骨转移，伴左侧第 1 肋病理性骨折； 2. 右叶甲状腺改变；3. 左肺门非特异性炎性淋巴结可能；右侧胸腔积液；4. 肝脏钙化灶；右肾囊肿；左侧附件区良性改变；5. 左侧第3肋陈旧性骨折。

• 2024-09-12 病理（颈部淋巴结穿刺）：穿刺组织内见异型细胞巢；结合组织学形态及免疫标记结果支持为转移性分化差的癌；考虑低分化腺癌。

• 免疫组化：CK(pan)(+); GATA-3(-); BRG1(+); INI1(+); CK7(+); CK20(-); P63(-); TTF-1(-); PAX-8(-); Ki67(70%+); P53(-); P40(个别+); Villin(-)。

• 2024-09-06 肿瘤标志物：CA12-5 111.25↑U/ml，CA15-3 39.49↑U/ml，Cyfra21-1 16.95↑ng/ml，SCCA 20.23↑ng/ml，NSE 29.99↑ng/ml。

诊断

右肺周围型腺癌（T4N3M1，IV期）

• 淋巴结转移癌

• 肾上腺转移癌

• 骨转移癌

治疗方案及疗效评估

病例小结

患者女性，70岁，因“咳嗽、咳痰2月余”就诊，影像学提示右肺上叶占位，病理确诊为右肺低分化腺癌（cT4N3M1，IV期），伴多发淋巴结、肾上腺、骨转移。PD-L1检测示TPS=95%，为高表达。患者因高龄及个人意愿抗拒化疗。参考HARMONi-2研究中依沃西单抗在PD-L1阳性NSCLC患者中的显著生存获益（mPFS 11.1m vs. 5.8m，HR=0.51），经沟通后于联合化疗治疗1周期后调整为依沃西单抗单药治疗。依沃西方案治疗3周期后复查示肿瘤标志物恢复正常，影像评估达到PR，6周期后复查示持续缓解，疗效显著且耐受良好，目前一线治疗PFS已超过1年，仍持续治疗中。

专家点评

在驱动基因阴性的晚期NSCLC中，PD-L1高表达（TPS≥50%）人群是免疫治疗的潜在受益人群。尽管目前国际指南推荐PD-(L)1单抗单药作为标准一线方案之一，但在临床实践中，起效慢、反应率不高、PFS获益有限等问题仍然存在，临床亟需更高效的治疗方案。特别是对于难以耐受化疗的患者群体，如何在确保安全的前提下提升疗效，是长期以来的现实困境。

HARMONi-2研究^[2]作为一项随机、双盲、多中心、注册性Ⅲ期研究，评估了依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的疗效和安全性，成为全球首个头对头帕博利珠单抗在驱动基因阴性PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗中取得显著阳性结果的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中依沃西单抗组的mPFS达到11.1个月，较帕博利珠单抗组的5.8个月显著延长（HR=0.51，95%CI: 0.38–0.69），抗肿瘤活性显著提升（客观缓解率[ORR]50% vs. 39%，疾病控制率[DCR] 90% vs. 71%），起效速度更快（中位至缓解时间[mTTR]1.5m vs. 2.5m）。尤其在PD-L1高表达亚组中，依沃西单抗组中位PFS为11.1个月，相较帕博利珠单抗的8.2个月显著延长（HR=0.48）^[3]。

回顾既往相关研究，FDA的两项汇总性分析^[4,5]显示，对于PD-L1高表达人群，使用PD-(L)1单抗联合化疗与单独使用PD-(L)1单抗的OS并无统计学差异。在追求更好疗效的基础上，依沃西方案简化了PD-L1高表达晚期NSCLC治疗路径，减轻了化疗相关毒性给该类患者带来的不良反应负担。作为全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体，依沃西单抗为此类人群带来了疗效升级。

本案例是一位PD-L1 TPS=95%的晚期初治NSCLC患者，符合HARMONi-2研究的入组人群特征。患者在接受依沃西方案治疗后首次肿评即达到PR，在后续治疗中持续维持超过1年，生活质量稳定。不仅充分印证了HARMONi-2研究中依沃西单抗“更高缓解、更快起效、更强获益”的特性，也彰显了依沃西方案在真实世界中为不适用化疗的患者提供了更优的治疗选择。

基于HARMONi-2研究，依沃西单抗已于2025年4月在中国获批用于驱动基因阴性、PD-L1表达阳性的晚期NSCLC一线治疗^[6]，并于近期纳入国家医保目录^[1]，2026年起即可报销。随着免疫治疗进入“2.0时代”，PD-1/VEGF双特异性抗体的机制创新正在不断转化为患者的真实获益，未来有望在更多人群中进一步拓展治疗边界，全面迭代传统PD-(L)1单抗，实现更广泛的疗效升级。

专家介绍

李军教授

孙步彤教授