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多重感染持续进展，身体基础十分薄弱，疗效与安全性如何兼得？记一例肾移植术后嗜肺军团菌肺炎合并难治性CMV患者治疗经过

医脉通 2025.06.13

星聚医线抑之有道

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肾移植患者术后发生嗜肺军团菌肺炎及巨细胞病毒（CMV）感染，且因多种合并症及既往用药造成器官功能损伤、骨髓抑制及免疫缺陷，CMV感染一线治疗效果不佳。在感染治疗迫在眉睫、患者身体机能较差的情况下，应如何安全有效进行CMV治疗？本期，医脉通特邀山东第一医科大学第一附属医院王建宁教授、沈彬教授基于该患者治疗经过分享肾移植术后嗜肺军团菌肺炎合并难治性CMV治疗策略，以飨读者。

病例回顾*

第一阶段：患者合并多种病史，为移植后发生感染及治疗挑战埋下伏笔

既往史

该患者有高血压病史10年余，规律服用硝苯地平缓释片后控制尚可。值得注意的是，该患者20年前患有肺结核，目前虽已治愈，但提示肺部状态不佳，再次出现肺部感染的可能性较大，且患者还伴有慢性乙肝病毒性肝炎，表明患者发生肝脏损伤，后续治疗中应避免选择可能影响肝功能的药物，此外，患者有吸烟、饮酒、痰液曲霉菌核酸阳性史，均为移植后感染危险因素。

2023年10月及2024年2月曾发生消化道出血。2024年12月23日，患者因尿毒症行同种异体肾移植术，过程顺利，围术期接受6支抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）治疗，肾功能恢复良好后出院。出院后，规律服用抗排异等药物，肾功能、药物浓度稳定。

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第二阶段：肾移植后相继出现CMV感染、持续发热、嗜肺军团菌感染，情况危急

1.CMV感染初现，给予更昔洛韦治疗

2025年1月24日，患者出现CMV血症，CMV-DNA 7.32×105copies/mL。考虑患者肾功能状况，给予静脉滴注更昔洛韦150mg qd治疗，3日后，CMV-DNA 3.41×104copies/mL。

2.肺部出现感染，给予抗细菌治疗

但雪上加霜的是，2025年1月28日，患者出现发热症状，体温达39.2℃，并伴咳嗽及少量痰，无其他特殊不适症状，于当地医院行胸部CT检查提示肺部感染（图1）。

图1.2025年1月28日胸部CT检查结果

入院检查：

体格检查：患者神志清，精神欠佳；身高175cm，体重58.5kg，体重指数（BMI）19.1kg/m2；体温37.8℃，呼吸频率20次/分，心率80次/分，血压140/80mmHg，脉搏血氧饱和度（SpO2）99%（未吸氧）；双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音低，未闻及湿性啰音，无胸膜摩擦音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹部无压痛、反跳痛，双肾区无叩击痛，右下腹可见长约10cm手术瘢痕；肠鸣音正常；双下肢无水肿，四肢肌力及肌张力正常。
血液检查：血常规检查示嗜酸性粒细胞百分比及嗜酸性粒细胞计数为0，生化检查示尿素及肌酐水平超出正常范围上限，钾、钠、钙、二氧化碳及肌酸激酶水平低于正常范围下限（表1）。

表1.2025年1月30日血液检查结果（左：血常规检查结果；右：生化检查结果）

病原体及生物标志物检测：流感病毒及新型冠状病毒阴性，N末端B型钠尿肽前体及降钙素原明显超出正常范围上限（N末端B型钠尿肽前体10505pg/mL，降钙素原7.295ng/mL）。
超声检查：肾移植超声提示移植肾各级动脉血流阻力指数增高、移植肾下方积液、移植肾内侧髂动静脉之间低回声区，考虑积液（图2）。心脏超声提示三尖瓣返流（轻度）（图3）。

图2.2025年1月30日肾移植超声检查结果

图3.2025年1月31日心脏超声检查结果

初步诊断结果见图4

图4.初步诊断结果

继续给予更昔洛韦150 mg qd静脉滴注抗CMV治疗，同时辅以抗细菌治疗、感染预防治疗、免疫调节及支持治疗等（图5）。病原学依据：痰培养、血培养、宏基因组二代测序（mNGS）、真菌三项核酸检测。

图5.2025年1月30日治疗策略

2025年1月31日DNA捕获检测结果提示嗜肺军团菌（11,171）及大肠埃希菌（52）、人类疱疹病毒5型（104,965）、人类疱疹病毒4型（24）。因此，可明确诊断患者嗜肺军团菌、大肠埃希菌及CMV感染。基于既往疗效数据给予莫西沙星治疗嗜肺军团菌。治疗3天后，肺部CT检查提示肺炎加重（图6），考虑耐药等原因，转为替加环素治疗（图7）。

图6.2025年2月3日肺部CT结果

图7.2025年1月31日-2月3日嗜肺军团菌治疗策略

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第三阶段：CMV一线治疗效果不佳，临床面临疗效与安全性双重考验

2025年2月5日，CMV感染加重，增加更昔洛韦剂量至200mg qd。此后，患者肺炎症状减轻（图8），但凝血功能下降，血红蛋白及血小板计数进行性下降，肌酐升高，诊断为难治性CMV感染。考虑到治疗不良反应，更换为莫西沙星治疗嗜肺军团菌肺炎（图9）。此时，在感染治疗效果不佳、患者身体机能较差的情况下，如何安全有效推进CMV治疗是摆在临床团队面前的一道难题。

图8.2025年2月10日肺部CT结果

图9.2025年2月5日-2月10日CMV及嗜肺军团菌治疗策略

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当机立断，尽早转换，锚定难治性CMV治疗平衡点

治疗难点

1、 免疫状态差：既往病史、合并症及免疫抑制治疗导致患者身体基础状况较差、多器官/系统功能损伤，包括肾功能不全、低钾血症、低钙血症、酸中毒、高血压、心力衰竭、肾性贫血、慢性乙肝病毒性肝炎、免疫缺陷。因此，CMV治疗时需在“抗病毒-减毒”间找到平衡。

2、 合并多重感染：患者合并其他感染，各感染类型间以及感染治疗时互相影响，牵一发而动全身，同时，持续发热使得治疗时间紧迫且难度升级。

3、 骨髓抑制明显：传统CMV治疗导致患者血红蛋白及血小板计数进行性下降、肌酐升高，而其他传统CMV治疗药物亦存在骨髓抑制及治疗相关肾毒性发生风险，且部分药物耐药位点相同，患者易出现交叉耐药。

治疗决策

1、破局要点：对于此免疫状态差、合并复杂感染及骨髓抑制的难治性CMV感染患者，亟需一种病毒清除能力强、骨髓抑制风险低、适用于肝损伤及肾损伤患者的治疗药物。

2、精准赋能：马立巴韦具有创新抗病毒机制，可同时作用于病毒DNA复制、衣壳化和核逃逸三个阶段。与常规抗病毒药物相比，接受马立巴韦治疗的难治性CMV感染患者，CMV血症转阴率更高（55.7% vs 23.9%，P<0.001），转阴中位时间更短（22天 vs 27天，P=0.04），骨髓抑制及肾毒性风险更低，且马立巴韦可用于存在轻中重度肾损伤、轻中度肝损伤的难治性CMV感染患者，无需调整剂量^1,2。

考虑到其他传统治疗药物局限性及患者身体基础状况，2025年2月12日，给予马立巴韦治疗难治性CMV感染。2025年2月14日，患者肺炎加重，给予米诺环素及阿奇霉素治疗。2月20日，马立巴韦治疗7天后患者CMV感染转阴（图10），此后未复发，血小板计数、中性粒细胞计数、PT、FIB恢复或基本恢复正常（表2-3），体温恢复正常水平（图11）。此后患者顺利出院（图12）。

图10.CMV-DNA定量检测历次结果曲线

表2.血常规检查历次结果

表3.凝血常规检查历次结果

图11.患者体温检测结果（左：入院时体温；右：治疗后体温）

图12.2025年2月12日-2月14日感染治疗策略及患者治疗结局

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病历小结

沈彬教授

山东第一医科大学第一附属医院

本案例中，患者肾移植术后出现包括难治性CMV感染在内的复杂感染及多重并发症，多种器官功能损伤，且出现骨髓抑制，免疫状态较差，情况不容乐观。在此治疗难度较大的背景中，给予马立巴韦治疗，7天后感染转阴，血常规恢复正常水平。本案例成功治疗经验证实马立巴韦高效的病毒清除能力及良好的安全性，同时或可提示临床，未来面对身体机能较差、骨髓抑制且合并复杂感染的难治性CMV感染患者，应尽早转换为马立巴韦进行治疗。

此后的临床实践也证实，其他9例CMV患者在监测到骨髓抑制及治疗结局不佳、确诊为难治性CMV感染后，为实现早期治愈以防进一步恶化，及时转换为马立巴韦二线治疗，全部患者实现转阴，既往治疗产生的不良反应消失，其中，8/9例患者14天内转阴（表4）。

表4.9例CMV感染患者治疗结局

大咖点评

王建宁教授

山东第一医科大学第一附属医院

随着我国免疫缺陷人群数量迅速增多，CMV感染的发生率远高于正常人群，严重影响患者生活质量及预后，特别是难治性和耐药性CMV感染也逐渐增加，导致患者死亡率上升，亟需临床高度关注。然而，目前尚缺乏针对免疫缺陷人群的难治性/耐药性CMV感染的标准化诊疗体系。作为新型UL97蛋白激酶抑制剂，马立巴韦在难治性CMV感染或疾病的治疗中显示出疗效与安全性的双重获益，是中国唯一**获批用于成人移植后难治性/耐药性CMV感染或疾病的药物。

近日发布的《免疫缺陷人群难治性/耐药性巨细胞病毒感染诊治策略中国专家共识（2025年版）》也明确指出，对于免疫缺陷人群难治性CMV感染或疾病的管理，应针对患者的个体化情况，谨慎减少免疫抑制剂的剂量，评估患者免疫状态，在此基础上考虑使用抗难治性CMV感染的药物治疗，首选马立巴韦治疗3。结合丰富临床实践经验及权威指南推荐，期待未来更多难治性CMV感染患者可尽早接受马立巴韦治疗，早期实现治疗获益！