SIRT1在CKD-MBD/血管钙化中的作用与临床前证据
医脉通 2025.08.21
心内前沿
10条内容
SIRT1在CKD-MBD/血管钙化中的作用与临床前证据
引言
一、 CKD-MBD 的三大组成：矿物质/骨代谢异常、骨病、血管钙化
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）进展过程中，钙磷代谢紊乱、继发甲旁亢和维生素D缺乏共同触发全身性矿物质与骨代谢异常。KDIGO（肾脏病改善全球预后组织）将其统称为 CKD-MBD（mineral and bone disorder），并明确三大组成：①血液生化指标失衡（血钙、血磷、甲状旁腺激素、FGF23等）；②骨转换、矿化和骨量异常所致的肾性骨病；③血管及软组织钙化[1]。三部分彼此交织，血磷升高可直接驱动血管平滑肌细胞表型转换，而骨-血管轴的紊乱又反过来加速钙盐沉积，形成“血-骨-血管”闭环病理，为靶向干预奠定理论基础。
二、 血管钙化负担与心血管死亡风险
其中血管钙化被视为CKD患者心血管死亡率陡升的关键节点。多中心前瞻性研究显示，血管钙化评分每升高一级，心血管死亡风险增加约1.4倍[2]。与传统动脉粥样硬化不同，CKD 相关钙化以中层钙化为主，导致弹性动脉顺应性丧失、脉压升高和左室肥厚，即便充分透析亦难逆转。钙化程度还能预测瓣膜病变和外周动脉疾病，已成为评估CKD-MBD预后及干预效果的重要替代终点。
三、 血管钙化缺乏针对性药物，SIRT1为潜在关键节点
尽管控制血磷和补充活性维生素D可延缓钙化，但缺乏能直接阻断钙化的靶向药物，该治疗领域仍处空白。基础研究提出SIRT1或可填补这一缺口：该NAD⁺依赖去乙酰化酶通过去乙酰化Runx2、β-catenin抑制血管平滑肌细胞成骨化，同时激活PGC-1α改善线粒体功能、清除氧化应激，并抑制NF-κB介导的炎症[3-4]。细胞与动物模型证据表明，激活SIRT1可显著减少钙盐沉积、提高血管顺应性，为开发机制导向的新疗法提供了实验依据。
SIRT1生物学概述
一、 Sirtuin家族与NAD⁺依赖去乙酰化
哺乳动物Sirtuin家族（SIRT1-7）均以NAD⁺为辅酶催化去乙酰/去酰酰反应，被誉为“代谢状态读出器”。Sir2的长寿效应首次揭示Sirtuin与衰老及染色质稳态的关系[5]。细胞 NAD⁺/NADH比升高（如热量限制、运动、烟酰胺单核苷酸补充）会同步激活Sirtuin；而CKD 伴随的氧化应激、炎症和线粒体损伤常导致NAD⁺枯竭，使Sirtuin信号受损[6]，这为CKD患者早衰、骨肌耗竭及血管钙化提供了分子学解释。
二、 SIRT1的主要靶蛋白与信号轴
SIRT1是家族中研究最深入的成员，通过去乙酰化多靶点整合能量代谢与细胞结局：去乙酰p53抑制凋亡/衰老；活化FOXO1/3抗氧化、促自噬；激活PGC-1α增强线粒体生物发生；抑制NF-κB p65下调炎症级联；并可去乙酰β-catenin、HIF-1α、Runx2阻断血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）成骨样分化[7]。多条信号轴的协同赋予SIRT1抗炎、抗氧化、抗钙化的“枢纽”地位。
三、 肾脏与血管系统中SIRT1表达特点
组织分布研究显示，SIRT1在肾小管上皮、足细胞及血管内皮/平滑肌细胞中表达丰富，对抵御氧化应激和维系血管顺应性至关重要[8]。CKD大鼠肾切除模型及患者动脉标本证实，随肾功能恶化SIRT1水平下调并伴ROS积聚、NO缺乏和动脉僵硬[8]。动物试验证明，白藜芦醇或NAD⁺前体上调SIRT1可显著改善氧化状态、恢复舒张功能并减少钙盐沉积[9]，为“补 NAD⁺/激活SIRT1”提供了组织学与功能学依据。
CKD-MBD/血管钙化的分子机制
一、 VSMC成骨样转化
在高磷或高Ca × P条件下，VSMC会启动“骨程序”，核心事件是Runx2表达上调并驱动BMP-2、ALP、骨桥蛋白等成骨基因；与此同时，β-catenin-TCF复合体进入细胞核，进一步放大成骨信号[10-11]。细胞外基质中释放的基质小体可作为钙磷晶种，配合Runx2转录活动促成羟基磷灰石沉积。该过程是CKD动脉中层钙化的起点，也是后续氧化应激、炎症放大的“底板”。
二、 氧化应激与线粒体功能障碍
CKD环境下NADPH-氧化酶和糖基化终产物受体活化，产生过量ROS，导致线粒体膜电位丧失、ATP生成减少。线粒体碎片与ROS可激活p38-MAPK与NF-κB信号，使VSMC表型朝成骨方向倾斜[12]。ROS亦可氧化eNOS脱辅基，削弱NO保护，形成“ROS-钙化”正反馈。SIRT1对线粒体的去乙酰化保护作用（PGC-1α/MFN2轴）可在此节点阻断损伤链。
三、 炎症、细胞衰老与SASP
尿毒毒素、高磷及ROS诱导VSMC和内皮细胞进入衰老样状态，表现为p16/p21上调、SA-β-Gal阳性。衰老细胞分泌SASP因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），激活NF-κB与STAT3通路，促使邻近细胞钙化并维持慢性炎症[13]。SIRT1可去乙酰化p53、p65阻断衰老与炎症放大，对CKD-MBD环境提供抗炎-抗钙化双重屏障。
四、 非编码RNA调控与表观遗传修饰
microRNA、circRNA与lncRNA可精细调控上游转录因子：例如miR-204/211抑制 Runx2，而circHIPK3通过结合FUS稳定SIRT1 mRNA，启动SIRT1/PGC-1α/MFN2线粒体保护链[14]。DNA甲基化及组蛋白去乙酰化失衡亦会提高Runx2启动子开放度，增强钙化倾向。通过NAD⁺补充或直接激活SIRT1，有望在表观层面重新压制成骨程序，成为CKD-MBD 精准干预的新切口。
SIRT1介导的抗钙化机制
一、 抑制VSMC成骨表型
在高磷或尿毒毒素刺激下，VSMC会激活Runx2-BMP-2轴并伴β-catenin易位，迅速转分化为成骨样细胞。SIRT1通过去乙酰化Runx2与β-catenin，阻断其与启动子结合并下调ALP、OCN等成骨基因，显著减少钙盐沉积[3]。此外，circHIPK3—FUS—SIRT1递送通路可稳定SIRT1 mRNA，使蛋白水平逆境中维持高位；敲低circHIPK3或FUS会导致SIRT1下调、Runx2上调并加速VSMC钙化，而过表达circHIPK3则完全逆转此过程[4]。该RNA介导的后转录调控提示了非编码RNA-SIRT1双靶点联动的新干预策略。
二、 缓解氧化应激与线粒体损伤
线粒体功能障碍和ROS爆发是CKD动脉钙化的催化剂。SIRT1去乙酰化并激活PGC-1α，诱导MFN2-依赖的线粒体融合，提升NADH氧化磷酸化效率，降低ROS生成[4、15]。在高磷培养的VSMC和CKD大鼠中，PGC-1α/MFN2轴被抑制；补充白藜芦醇或spermidine 提升SIRT1与PGC-1α结合，显著恢复线粒体膜电位并减少MDA、水溶性钙沉积[15]。这证实“SIRT1-线粒体保护链”是钙化进程中的关键防火墙。
三、 抗炎与调节HIF-1α
慢性微炎症会通过TNF-α/NF-κB促进VSMC成骨化。SGLT2i在CKD大鼠中不仅降低血糖，还可去乙酰化并降解HIF-1α，同时抑制NF-κB-p65乙酰化，从而下调IL-6、IL-1β 表达[16]。体外证实阻断SIRT1可完全抵消达格列净对钙化抑制作用，说明药物获益依赖SIRT1-HIF-1α轴。该发现扩展了SGLT2i的“心-肾-血管保护”机制。
四、 抑制细胞衰老与凋亡
CKD-VSMC易出现DNA损伤与p53乙酰化积累，进入衰老状态并释放SASP。N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通过提升NAD⁺水平激活SIRT1，去乙酰化p53 Lys382，抑制p21、p16 表达并降低SA-β-Gal着色[17]。随之IL-6、MMP-3等SASP因子下调，Runx2、ALP表达同步降低，提示“SIRT1-p53”轴在清除衰老-炎症双刃剑中至关重要。该成果说明抗氧化剂联合NAD⁺前体可能成为延缓CKD血管钙化的经济方案。
五、 骨-血管轴与OPG/RANKL平衡
SIRT1还参与骨-血管串扰：在CKD-MBD情境下，OPG水平补偿性升高却难阻钙化。综述指出SIRT1激活可提升OPG表达、抑制RANKL并减轻破骨细胞活化，从全身“钙池”层面减少钙磷外溢[3、18]。此外，SIRT1通过去乙酰化Smad3降低TGF-β-诱导的骨基质蛋白转录，进一步巩固防线。骨-血管双向调节强调了SIRT1作为“代谢—骨—血管”枢纽的核心地位，也为联合调控骨重建与血管钙化提供思路。
临床前研究证据
一、 体外模型：高磷/β-甘油磷酸诱导的VSMC钙化
高磷或β-甘油磷酸（β-GP）可在48–72h内启动VSMC成骨化程序，因而成为评估抗钙化新靶点的“第一道关卡”。在该模型中，circHIPK3-FUS-SIRT1轴被证实对钙化具有“刹车”作用：β-GP处理后circHIPK3表达下降、FUS-SIRT1复合物解体，导致Runx2与ALP表达上升，钙盐染色增强；而过表达circHIPK3可重新募集FUS稳定SIRT1 mRNA，使PGC-1α/MFN2线粒体保护链重新激活，钙化面积下降约60 %[4]。与此同时，自噬-线粒体稳态被恢复，提示非编码RNA可通过后转录机制精准调控SIRT1。另一项研究显示，添加10 µM 腐胺能上调SIRT1蛋白约1.8倍，抑制ROS生成并将Alizarin Red染色面积降低55 %[3]。SIRT1 siRNA可逆转该保护效应，证实腐胺抗钙化依赖SIRT1。两项体外证据共同强调，提升SIRT1水平——无论通过RNA稳定或小分子激动——都能阻断VSMC成骨化，是后续动物与临床转化的基础。
二、 动物模型：CKD-大鼠/小鼠体内验证
5/6肾切除CKD大鼠通常在12周出现明显的动脉和瓣膜钙化。研究者发现，CKD组主动脉瓣Runx2、ALP表达显著升高，而SIRT1下降近40%；经腺病毒过表达SIRT1后，Von Kossa染色钙化面积减少44 %，瓣膜最大梯度下降24%，证实SIRT1具有抗瓣膜及血管钙化双重效应[19]。在同一模型中，口服SGLT2i（1 mg·kg⁻¹·d⁻¹）12周可将主动脉Ca²⁺含量从29.3 ± 4.1 µg/mg降至14.7 ± 3.6 µg/mg；机制学实验表明SGLT2i通过SIRT1脱乙酰HIF-1α，下调IL-6、TNF-α表达，降低钙化负荷[4]。此外，N-乙酰半胱氨酸（NAC）每日50 mg·kg⁻¹ 可提升循环NAD⁺并激活SIRT1-p53轴，在CKD-大鼠中将钙化评分降低40%，同时减轻肾间质纤维化[15]。这些动物数据佐证：外源药物可通过多通路激活SIRT1，达到同步护肾与抗钙化的效果。
三、 药物/天然化合物激活剂
多种化合物已被确认具有 “药理激活SIRT1”的潜能，且在CKD-MBD场景中显示抗钙化效果。①白藜芦醇通过直接结合SIRT1‐NAD⁺结合域，提高酶活2–3倍，在尿毒素VSMC模型中可将磷酸钙沉积降至对照30%[9]。②腐胺作为天然多胺，提升SIRT1‐deacetylase活性并通过PGC-1α促进线粒体融合，减少H₂O₂诱导的ROS[3]。③临床广泛使用的SGLT2i在肾损伤模型中改善血糖外，还通过SIRT1-HIF-1α途径抑制VSMC钙化[4]。④ NAC作为廉价的抗氧化剂和NAD⁺前体，可上调SIRT1-p53，在CKD-大鼠中同时减轻肾实质损伤与动脉钙化[15]。这些药物/天然化合物提供了“从床旁到实验室再回床旁”的快速转化思路：利用现有安全药物激活SIRT1，为CKD-MBD患者带来可行的联合干预方案。
四、 非药物策略：RNA靶向与基因操作
除化合物外，基因和RNA工具也在快速拓展SIRT1抗钙化证据链。非编码RNA层面，circHIPK3的过表达可稳定SIRT1 mRNA（FUS 依赖），而miR-34a/204/211则直接结合 SIRT1 3’-UTR 抑制翻译；抑制这些miRNA可提升SIRT1并阻断Runx2表达[4、14]。CRISPR/Cas9基因编辑已在ApoE⁻/⁻小鼠验证：敲入Sirt1Tg的动脉钙化面积仅为对照35 %，并伴ALP、BMP-2下调。相反，Sirt1⁻/⁻ 小鼠在4周高磷饲喂后便出现广泛中膜钙化。表观遗传层面，HDAC抑制剂（如SAHA）虽能阻断组织纤维化，但会降低SIRT1活性并加重钙化，提示SIRT1和经典HDAC功能差异需要谨慎权衡。未来，基于mRNA‐LNP或AAV的SIRT1基因治疗有望为终末期CKD患者提供长效保护；同时，RNA干预策略（circRNA/miRNA修饰）可实现细胞类型特异性调控，避免全身性副作用，开启“基因+代谢”双靶点治疗的新篇章。
潜在转化与未来方向
一、 “多通路”联合干预的可行性
SIRT1激活可同时抑制成骨转分化、抗氧化与抗炎[3、4]，但CKD-MBD患者常合并胰岛素抵抗、容量负荷及酸中毒[1]，仅靠单一通路难以全面获益。动物数据提示SGLT2i + SIRT1激动剂可在“心-肾-血管”轴形成互补[4、16]——前者通过糖代谢和利尿减轻充血，后者经去乙酰化通路精确阻断钙化；两者皆不增加高钾风险，对CKD人群安全友好[20]。同理，NAD⁺ 前体（NMN、NR）或经典抗氧化剂NAC可提高细胞能量、削弱ROS[17]，同步放大神经内分泌与基因去乙酰化信号。如果未来II/III期临床将SIRT1激动剂、SGLT2i[21、22]、NAC 做成“多靶点包”治疗，可能在降低血管钙化的同时额外改善糖脂代谢与心衰预后。
二、 生物标志物：SIRT1水平预测钙化进展
血浆SIRT1在CKD患者中随eGFR下降而递减，且与冠脉钙评分、脉搏波速度呈负相关[3]。对300例中晚期CKD随访3年显示，基线SIRT1水平位于最低四分位者钙化年增长率高出1.8倍，心血管事件风险HR 1.92（95% CI 1.15-3.20）[3]。这些发现提示SIRT1可能成为非侵入性监测指标；若结合FGF23、OPG可形成多元模型，提高预测准确度[23、24]。不过血浆SIRT1受年龄、炎症、热量摄入影响，需要建立CKD分层参考区间，并验证与介入疗效的动态对应关系[7、25]。未来可在SIRT1-靶向药物试验中嵌入“伴随诊断”亚研究，评估其可行性。
三、 临床前向临床转化的挑战
从细胞与啮齿类模型到人群转化仍面临三大障碍：①组织特异性——全身激活SIRT1 可能打乱骨重建或引发肿瘤代谢偏差[26]，需要开发内皮或VSMC靶向递送（如 mRNA-LNP、肽‐配体AAV）；②剂量与长期安全——高剂量白藜芦醇引起消化不良[27]，NMN过量干扰甲基化代谢[28]，必须通过剂量探索或“慢释递送”平衡疗效与耐受性；③药物相互作用——SIRT1影响多药代谢酶（CYP3A4）活性[29]，需评估与透析抗凝、RAS抑制剂并用时的血药浓度变化。解决思路包括：一级人群PK/PD试验、组织分布影像示踪、以及使用可调开关的化学诱导二聚系统实现“时空可控”激活。
四、 研究空白与前沿方向
OPG-SIRT1交互：前期动物实验暗示SIRT1去乙酰化Smad3可上调OPG、抑制RANKL[30]，但具体顺序和反馈环仍未解析。利用单细胞ATAC-seq、ChIP-seq可绘制SIRT1-Smad3-OPG的染色质互作图谱，明确骨-血管轴调控层级。跨器官代谢-心血管串扰：CKD患者常伴脂肪肝、肌少症，而SIRT1在肝脏调脂与骨骼肌线粒体稳态中也居核心位置[31]；未来可通过“器官芯片”联体模型或多器官类器官研究，探讨肝-脂肪-骨骼肌-血管的SIRT1信号流向。除经典去乙酰化外，SIRT1 ADP-核糖化和去丙酰化等非典型活性尚未在血管钙化场景下考察，亦是潜在突破点[3]。全面阐明这些空白将为下一代多靶点、跨器官的CKD-MBD干预策略奠定基础。
附：CKD-MBD治疗小贴士
CKD-MBD患者，2024版《KDIGO慢性肾脏病评价与管理指南》[32]建议维持健康生活方式的同时，大多数患者需接受对症药物治疗。
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