2025 ERA现场直击 | 新英格兰杂志重磅发布，石运莹教授详解CONFIDENCE研究新突破
医脉通 2026.02.28
非同凡响，糖肾心声
19条内容
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今年第78届世界卫生大会通过了一项具有里程碑意义的决议，正式将肾脏疾病纳入全球优先关注的重大非传染性疾病之一。慢性肾脏病（CKD）已成为全球范围内危害人类健康的重要公共卫生问题，其治疗策略应着重于积极防治CKD相关的合并症，尤其是糖尿病和心血管疾病等[1]。随着对CKD病理生理机制的深入研究，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮凭借其独特的药理作用，逐渐成为T2D合并CKD治疗领域的重要选择[2-4]。
在刚刚结束的欧洲肾脏协会年会（2025 ERA，6月4日~7日）上，CONFIDENCE研究结果重磅发布，同时，该研究也在刚刚出版的新英格兰杂志以“Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes”为题发表[5]，进一步凸显了非奈利酮在T2D合并CKD治疗中的显著优势。研究显示，非奈利酮单药或与恩格列净同步起始治疗T2D合并CKD患者，均可显著减少蛋白尿水平，延缓肾功能进展，进一步丰富了非奈利酮治疗T2D合并CKD的证据链。
值此契机，医脉通特邀四川大学华西医院石运莹教授详细解读该研究的相关结果，为我国CKD优化管理提供新的见解和思路。
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CONFIDENCE研究介绍
CONFIDENCE研究是首项评价非奈利酮与钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2i）同步起始治疗T2D合并CKD患者疗效和安全性的全球多中心临床研究[5]。该研究共纳入了818名T2D合并CKD患者，年龄≥18岁、估算肾小球滤过率（eGFR）为30~90mL/min/1.73m²、尿白蛋白肌酐比（UACR）≥100~＜5000mg/g、T2D伴糖化血红蛋白（HbA1c）＜11%、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）临床最大耐受剂量治疗＞1个月。这些患者按1:1:1随机分配至每日一次非奈利酮联合安慰剂或恩格列净联合安慰剂治疗组（以下简称非奈利酮组或恩格列净组），以及非奈利酮与恩格列净同步起始联合治疗组（以下简称同步起始治疗组），共治疗6个月（图1）[5]。
研究主要终点为6个月时UACR较基线的相对变化，次要疗效终点包括：治疗结束访视至治疗结束访视后30天UACR的相对变化、治疗结束访视后30天至基线UACR的相对变化、6个月时的分级。次要安全性终点包括：eGFR初始和长期变化、急性肾损伤（AKI）以及治疗相关不良事件（AE）如高钾血症、症状性低血压、生殖器真菌感染事件[5]。
图1 CONFIDENCE研究设计
患者基线特征
研究结果显示，三组患者基线特征相似，如表1所示。可以看出，CONFIDENCE研究的参与者覆盖了T2D合并CKD的代表性群体，且具有广泛多样化的特点，包括微量白蛋白尿或大量白蛋白尿的患者。
表1. 三组基线特征比较
SD：标准差；IQR：四分位数间距；GLP-1RA：胰高血糖素样肽-1受体激动剂
【疗效篇】
非奈利酮与恩格列净同步起始治疗2周即可快速观察到UACR相较于基线达到30%的降幅，并且随着治疗时间的延长，UACR持续改善，在用药6个月时，较基线的降幅达到了52%（图2）。
此外，与恩格列净组相比，同步起始治疗组使UACR额外下降32%（p<0.0001）；与非奈利酮相比，同步起始治疗组使UACR额外下降29%（p<0.0001）（图2）。
总结来说，无论非奈利酮单药治疗或者与SGLT2i同步起始联合，针对T2D合并CKD人群，均能显著降低患者UACR水平（图2）。
图2 三组UACR变化
达到这样的疗效结果可能与两种药物的机制有关。非奈利酮可直接阻断MR过度活化，发挥抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质[6]。恩格列净通过影响代谢途径来延缓疾病进展[7]。两者起始联合，机制互补，协同增效，实现1+1≥2的效果。
值得注意的是，在治疗6个月停药后的30天随访期内，三组均出现UACR回升趋势（图2），可见停药可能会对患者的持续治疗获益产生不利影响，因此，临床上建议需长期治疗，减少因停药导致的病情反复，从而在长期治疗中为患者带来持续的获益，延缓疾病进展。
【安全篇】
在治疗早期，所有组别均观察到不同程度的eGFR下降，但这一现象在停药后均可恢复至接近基线水平。这一结果表明，尽管治疗初期eGFR有所下降，但这种下降是可逆且可控的。
非奈利酮的安全性优势：非奈利酮治疗全程eGFR下降速度较为平稳，自基线起1个月内eGFR相较于基线的LS均值变化为-2.0（95%CI：−3.1，−0.9），恩格列净组的变化为−3.8（95%CI：−4.9，−2.7）。而同步起始治疗组的早期eGFR下降幅度则略大于两个单药治疗组，其变化值为−5.6（95%CI：−6.7，−4.5）（图3）。然而，值得注意的是，该组AKI发生率仅1.9%，且未发生任何严重AKI事件。提示无论是单药应用还是联合治疗，eGFR的下降都在临床可控的范围内，且非奈利酮在这一过程中展现了更平稳的安全性特征。
图3 三组eGFR变化
eGFR下降的原因：eGFR下降的可能原因是非奈利酮、SGLT2i、肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）等这类具有肾脏保护作用的药物在起始阶段影响肾小球血流动力学，从而导致治疗早期出现eGFR下降，并不反映进行性的肾单位丢失。然而，这种下降在治疗开始后的1个月后则趋于稳定[1,8]。
远期肾脏获益：此前，在FIDELITY研究中国亚组研究结果的分析中，关于非奈利酮的远期肾脏获益已经被证实。数据显示，与安慰剂相比，非奈利酮可以显著降低中国患者肾脏复合结局终点43%（HR=0.57; 95% CI 0.38~0.86；P=0.0066）。虽然由于血流动力学作用在使用过程中可能出现eGFR的早期一过性下降，但长期治疗能够有效延缓eGFR的慢性斜率下降（-3.98mL/min/1.73m²/年 vs -6.05 mL/min/1.73m²/年），具备远期肾脏获益[4,9]。
除了降低UACR，三个治疗组还显示出不同程度的血压变化。在1个月时，非奈利酮组收缩压平均降低了2.9mmHg（SD：13.7），恩格列净组收缩压平均降低了3.7mmHg（SD：13.1），同步起始治疗组收缩压平均降低了7.4mmHg（SD：14.3）（图4）。
值得注意的是，虽然同步起始治疗组收缩压降低幅度高于单药组，但治疗期间，其症状性低血压发生率仅1.1%，非奈利酮组和恩格列净组也均无此不良事件报道。
图4 三组收缩压变化
总体耐受性良好：治疗中出现的AE和严重不良事件（SAE）的发生率在三个治疗组间相当；
非奈利酮组生殖器真菌感染、尿路感染和肾盂肾炎事件的发生率低于恩格列净组（表2）。
高钾血症的可控性：同步起始治疗组高钾血症发生率较非奈利酮组低（图5）。但三组均无因高钾血症导致的住院或死亡，且因高钾血症导致的治疗终止发生率也较低（＜1%）。
表2 三组不良反应比较
图5 三组高钾血症相关AE比较
总结
综上所述，CONFIDENCE研究数据表明，在T2D合并CKD治疗中，非奈利酮与恩格列净同步起始应用可快速并持续降低蛋白尿水平，且患者耐受性良好。这些发现为“早期多机制联合治疗”提供了重要支持证据，有望推动治疗关口前移，并促进个体化治疗的临床实践。
石运莹 教授
北京协和医学院医学博士，四川大学商学院MBA
华西医院肾脏内科副主任、主任医师、博导
华西医院肾脏内科CKD管理中心负责人
荷兰Erasmus医学中心访问学者
四川省学术技术带头人
中华医学会肾脏病学分会青年学组委员
中国医药生物技术协会移植技术分会委员
中国免疫学会自身免疫分会委员
中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专委会委员
四川省医学会肾脏病学专委会青年学组副主委
四川省医师协会器官移植医师分会常委
四川省医学会器官移植专委会委员
四川省国际医学交流促进会肾脏分会副会长
JASN中文版、中华器官移植杂志青年编委
参考文献
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